肥胖至JunD活化促进心肌脂质积聚和代谢

全球62%的肥胖人口集中在发展中国家，并且肥胖增长率持续增加。那年报告指出，全球男性肥胖率从那年的3.2%增至10.8%，女性肥胖率从6.4%增至14.9%，若以同样的速度增长，年时全球将有11.2亿肥胖人群，占世界人口的20%。肥胖和2型糖尿病对心脏有许多有害影响，如底物利用的改变、组织代谢、氧化应激和炎症，这些会促进心功能障碍，最终导致心力衰竭（HF）。越来越多的证据表明，糖代谢紊乱病人有较高的罹患代谢型心肌病（MC）的风险，且与冠状动脉疾病、高血压及其他合并症无关。在这些患者中，导致MC产生的主要原因是细胞内脂毒性副产物的积累导致肌细胞凋亡和心脏收缩功能障碍。80%以上HF患者伴有肥胖或糖尿病。值得注意的是，心力衰竭是这些患者死亡的主要原因之一。尽管MC患病率在未来的几十年里可能大幅上升，但其潜在的机制仍然知之甚少，在这种情况下，突破性的治疗方法有待开发。甘油三酯（TG）在心脏内的积累是由脂肪酸的摄取和氧化失衡造成的，TG积聚导致的自由基积累和细胞凋亡的激活最终造成心脏损伤。有研究表明，T2D患者的心肌内TG含量显著性升高，且与左室舒张功能受损相关。值得注意的是，相当比例的非缺血性心衰患者存在心肌内TG聚积和收缩功能障碍相关基因的异常表达。激活蛋白1（AP1）家族成员JunD已被证实具有调控胰岛素信号和肝脏TG代谢的作用。而JunD是否参与肥胖性MC发生发展目前尚不清楚。本研究利用获得和丧失功能性突变小鼠以及肥胖和非肥胖患者的心肌活检组织进行体外实验，发现AP-1家族转录因子JunD通过调控PPARγ信号，从而导致心肌TG积累，脂毒性损伤和左心室功能障碍。

思路分析：该研究首先通过检测饮食诱导肥胖(DIO）小鼠心脏JunD转录性及水平的改变，以及JunD转录活性与心肌TG积累和左室功能障碍的相关性。此外，利用基因敲除技术构建JunD缺失（JunD-/-)小鼠，发现JunD缺失可以预防小鼠肥胖相关。为了研究JunD促进MC的具体分子机制，我们通过RT-PCR及CHIP技术分析了DIO小鼠心肌中，JunD对PPAR家族基因(PPARα、PPARγ）及PPAR依赖的参与TG合成、吸收、水解和存储基因（如Fas，Cd36，Lpl和Plin5）的调控作用。通过构建心脏特异性JunD过表达小鼠模型，研究发现正常饮食小鼠心脏特异性JunD过表达导致PPARγ活化，出现MC表型即心肌内脂肪变性和心功能障碍。在DIO小鼠心脏以及棕榈酸处理的新生大鼠心室肌细胞中，Ago2的免疫共沉淀和双荧光素酶报告系统显示，JunD是miR--3p的直接靶点。此外，肥胖小鼠心肌低表达miR--3p，miR--3p的过表达则可通过抑制JunD/PPARγ信号通路缓解心肌脂质毒性损伤。通过对肥胖患者和年龄匹配的非肥胖患者心肌组织标本进行相关分子的RT-PCR分析发现，与非肥胖对照组相比，JunD和miR-45-3p异常表达于肥胖患者心肌组织，且肥胖患者心肌JunD水平与TG水平，PPARγ依赖的基于水平及LV功能障碍正相关。研究结果为预防和治疗肥胖患者左室功能障碍提供了理论基础。

不足之处：

①本研究只检测了肥胖小鼠模型和人类肥胖患者心肌的JunD表达水平，并未考虑其他转录因子对MC表型的影响。

②该研究采用的是JunD敲除模型，因此，不能排除心肌以外的其他组织的JunD缺失对肥胖型MC的可能影响。

③我们没有研究JunD对心肌胰岛素抵抗的作用，心肌胰岛素抵抗是肥胖性心肌病的一个重要特征。

研究意义：肥胖症患病率近年来在全球范围内迅速上升。代谢型心肌病（MC）是肥胖患者左心室功能障碍的新诱因。然而，其具体机制仍有待进一步探索。本研究通过对体外培养的新生大鼠心室肌细胞，功能缺失和获得突变小鼠，以及肥胖和非肥胖患者的心肌组织活检的研究发现，AP-1家族转录因子JunD导致了肥胖模型心脏的关键代谢途径异常，继而导致心脏脂质积累、脂毒性损伤和心功能障碍。在肥胖小鼠和肥胖患者的心脏中，miR--3p可调控JunD的水平，其过表达可抑制JunD依赖的心脏脂质积累和脂毒性损伤。上述转化性发现加深了我们对代谢型心肌病病理生理机制的认识，并为研发预防及治疗患者的脂毒性心力衰竭的新策略奠定基础。

技术线路

JunD基因缺失可以预防肥胖小鼠心肌病的发生

图1.说明JunD具有促进小鼠肥胖性心肌病（MC）的作用。

RT-PCR，WB及免疫组化结果表明，与正常饮食（CD）喂养小鼠相比，高脂膳食（HFD）喂养小鼠心肌组织中JunD的mRNA及蛋白水平显著性升高（图1A,B）。并且HFD小鼠左心室细胞核提取物中JunD的转录活性显著升高（图1C）。为了进一步了解JunD在肥胖性MC中的作用，我们构建了JunD基因缺失的小鼠，并给予CD或HFD喂养，经胸壁超声心动图结果显示，与CD组相比，HFD组小鼠的左室舒张（LVEDD)和收缩末期内径（LVESD）相似（图1D，E），而HFD组小鼠的左室质量增加（图1F），并且代表左室收缩功能的两项指标-射血分数（EF）和左心室短轴缩短率（FS)均显著降低（图1G,H）。同时，脉冲多普勒和组织多普勒成像结果显示，HFD组小鼠左室舒张功能也受到影响，即二尖瓣血流比值E/A（E/Aratio）显著降低（图1I），等容舒张时间（IVRT（延长（图1J）。同样地，与对照组相比，HFD组心肌做功指数也显著下降（图1K）。然而，HFD喂养的Jund-/-小鼠的左室质量下降，且未出现左室功能障碍，提示JunD缺失可以预防肥胖性心肌病。

JunD具有调控肥胖小鼠心肌PPARγ通路的功能

图2.说明JunD具有调控肥胖小鼠心肌PPARγ通路的功能。

由于过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和γ（PPARγ）在MC发病机制中的关键作用，因此，本研究分别检测了CD和HFD喂养的WT和JunD-/-小鼠PPARα和PPARγ的表达情况。RT-PCR，wesembot及免疫组化结果表明，与CD-WT小鼠相比，HFD-WT小鼠心肌高表达PPARα和PPARγ，而CD-JunD-/-和HFD-JunD-/-组二者水平无差别（图2A-D）。接下来，我们研究了JunD是否在转录水平直接调控PPARα和PPARγ。染色质免疫沉淀（CHIP）结果显示，在肥胖小鼠心肌JunD可以与PPARγ（region/-)结合，但不能与PPAR埃尔噶的启动子结合（图2E）。定制RT-PCR芯片结果显示，HFD-WT小鼠心肌组织PPAR依赖的与脂肪酸合成（如fattyacidsynthase,Fas），摄取（Cd36,Fabp3和Fabp34），水解（脂蛋白脂肪酶Lpl）及储存（Plin5）有关的基于遗传表达（图2F-H）。值得注意的是，上述基于的益处表达并未出现在HFD-JunD-/-组。

JunD-/-小鼠心肌内甘油三酯聚积减少

图3.说明JunD的缺失可以抑制肥胖小鼠心肌内甘油三酯(TG）聚积。

转录组学结果显示，JunD可能调节心肌TG代谢相关基因的表达。因此，我们研究了CD和HFD喂养的WT和JunD-/-小鼠的心肌内TG的含量。对心脏组匀浆进行TG含量检测发现，与对照组小鼠（WTCD）相比，肥胖小鼠（WTHFD)心脏中甘油三酯水平显著升高（图3A）。而JunD缺失的肥胖小鼠（JunD-/-HFD）心脏TG含量于对照组（JunD-/-CD）相比无明显变化（图3A）。上述结果也得到了基于质谱的脂质组学对于各类型TG进行含量分析结果的支持（图3B）。相比内脂质积累导致非氧化脂肪酸得产生和神经酰胺从头合成，神经酰胺是参与氧化应激和凋亡鞘脂类分子。因此，本研究利用质谱法对各组小鼠心脏组织神经酰胺进行定量分析，发现与WTCD组相比，WTHFD组的[Cer(d18:1/16:0)]和[Cer(d18:1/24:1)]水平显著升高，而JunD-/-CD和JunD-/-HFD组与WTCD无差异（图3C）。与上述结果一致，WTHFD组心脏氧化应激标志物3-硝酸络氨酸（3-NT），8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG)和丙二醛（MDA）水平也显著升高，而在JunD-/-CD和Jund-/-HFD组与WTCD无差异（图3D-F）。同样的，对各组心肌组织进行Caspase-3活性（ELISA）及表达水平（IHC)分析显示，WTHFD组Caspase-3活性及表达水平显著升高（图3G,H）。

miR--3P调控肥胖小鼠心脏JunD的表达

图4.说明miR--3P可调控肥胖小鼠心脏JunD的表达。

为了进一步证明JunD和PPARγ间的调控，我们利用新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）进行体外实验，利用高浓度的棕榈酸（PA）处理NRBMs（体外模拟肥胖和胰岛素抵抗），RT-PCR及WB结果表明，uMPA处理48小时后，NRVMs中JunD表达显著上调（图4A）。这一现象与PPARγ表达上调相关。而siRNA处理JunD沉默能够抑制PA诱导的PPARγ高表达（图4B）。此外，JunD缺失也抑制了参与TG合成、摄取、水解和储存的PPARγ相关基因，如Fas,Cd36,Lpl和Plin5的表达（图4C）。最近的研究认为，非编码RNA是与心血管代谢性疾病相关基因的关键调控因子。因此，本研究分析了mincroTNAs是否在肥胖性心肌病中调节JunD的表达，我们利用两种不同的minRNA靶标预测工具筛选出与JunD3-UTR结合的miRNAs。这两种计算工具筛选出6种在哺乳动物或脊椎动物中保守miRNAs(图4D)。RT-PCR结果显示，与WTCD小鼠心脏相比，WTHFD小鼠心脏中miR--3p表达下调，而miR-和miR-表达则无明显差异（图4E）。我们利用RISC(ago2）-免疫共沉淀（IP）方法鉴定miR--3p是否影响JunDmRNA与RISC复合物的主要成分Argonaute2(Ago2)的相互作用，然后利用RT-PCT分析Ago2-IP中的JunDmRNA的含量。我们发现Ago2的免疫共沉淀复合物中的JunDmRNA被miR--3p富集，说明miR-3P促进了内源性JunDmRNA与RISC的结合（图4F）。为了进一步验证miR--3p直接调控JunD的表达，我们在NRVMs中构建了双荧光素酶报告基因系统。结果显示，与allStar阴性对照组相比，共转染JunD3-UTR与miR--3P细胞的荧光素酶活性显著降低。而共转染JunD3UTRmut与miR--3p的下壁的荧光素酶活性未受影响（图4G）。接下来，我们在NRVMs中过表达miT--3p后用PA处理，探讨miR--3p是否通过调节JunD水平预防心脏的脂毒性损伤。与小鼠体内的观察结果一致，PA处理显著降低了体外培养的NRVMs中miR--3p的表达，而miR--3p的过表达则抑制了PA诱导的JunD水平的上调（图4H）。此外，miR--3p的过表达还可以降低心肌TG摄取、氧化应激和凋亡，从而证实其在JunD/PPARγ轴中的调控作用。

心脏特异性JunD过表达能够诱导代谢性心肌病变

图5.说明心脏特异性JunD的过表达能够诱导代谢性心肌病变。

为了确定JunD依赖的TG代谢调控是否具有心肌细胞特异性，我们利用转基因技术构建心脏特异性α-肌球蛋白重链（α-MHC）启动子下过表达JunD(JunDTg）小鼠模型。WB及免疫组化证实JunD在心脏中过表达。心脏特异性JunD的过表达导致小鼠左室收缩功能受损，具体表现为EF和FS显著性降低（图5A-B）。同时，与WT组相比，JunDTg小鼠左室舒张功能（E/A，IVRT）及MPI也模型受损（图5C-E）。有趣的是，RT-PCR，WB及免疫组化结果显示，与对照组相比，JunDTg小鼠心脏PPARα和PPARγ的表达显著上调（图5F-I）。提示JunD在心脏中过表达可以模拟肥胖性心肌病。免疫共沉淀结果进一步证实了JunD与PPARγ（region/）结合，但并未与PPARα启动子结合（图5J）。此外RT-PCR结果显示，JunDTg小鼠心脏中的PPARγ依赖的基因Fas，Cd36，Lpl和Plin5也高表达（图5K）。同样地，与WT组相比，JunDTg小鼠心脏组织匀浆中甘油三酯含量显著增加（图5L），且3-NT水平及Caspase-3活性也显著增加（图5M，N）。上述结果也在体外实验中得到了证实，即JunD过表达导致NRVMs中PPARγ以及PPARγ依赖的参与了TG累积和脂肪毒性损伤相关基因的表达上调。

肥胖性心肌病病人的JunD/PPARγ通路异常

图6和图7.说明肥胖性心肌病病人的JunD/PPARγ通路存在异常表达。

为了验证我们的实验结果在人类疾病中可行性，我们对接受冠状动脉旁路移植术和心脏瓣膜置换术的肥胖患者和年龄匹配的非肥胖个体的右心房组织的JunD/PPARγ通路进行了研究。与非肥胖对照组相比，肥胖患者的BMI更高，左室内径和左室质量增加，心功能受损。与前述体外实验结果一致，RT-PCR及WB结果显示，肥胖患者心肌中JunD基因和蛋白的表达高于非肥胖对照组（图6A）。肥胖患者心肌JunD水平升高与miR--3p的下调相关（图6B）。同样地，肥胖患者右心房组织的PPARα，PPARγ以及PPAR依赖的基因Fas，Cd36，Lpl和Plin5也高表达（图6C-D）。而肥胖患者心肌TG含量也显著高于非肥胖对照组（图6E）。此外，心肌JunD基因表达水平与BMI、心肌TG含量、左室质量、TDI衍生的E/Em(舒张早期血流速度/舒张早期峰值运动速度）比值（最是舒张功能指标）呈正相关（图7A-D），而与收缩功能指标EF，FS及miR--3p表达水平呈负相关。（图7E-G）。

讨论

本研究表明AP-1家族转录因子JunD与实验动物模型和人类肥胖患者代谢型心肌病发生、发展有关。以下证据支持我们的结论：

①JunD在肥胖小鼠心脏中高表达，同时促进PPARγ和PPARγ依赖的与甘油三酯吸收，存储和水解有关基因的表达。

②JunD缺失的肥胖小鼠心肌PPARγ信号减弱，心肌内TG积累，脂毒性损伤及左心室收缩舒张功能障碍显著缓解。

③非肥胖小鼠心脏特异JunD的过表达导致小鼠出现MC的分子和功能特征。

④在肥胖小鼠心肌组织中，JunD是miR--3p的靶标，miR--3p的过表达抑制了NRVMs中Jund/PPARγ通路活化和脂毒性损伤。

⑤与非肥胖对照组相比，肥胖患者心肌特异性miR-3p/JunD/PPARγ通路出现异常，且与心肌TG含量以及放映血管内的超声心动图指标相关。

我们还发现，JunD的缺失抑制了肥胖导致的促凋亡分子神经酰胺Cer[d18:1/16:0]andCer[d18:1/24:1]的聚积。这一发现得到了以下观点的支持，即这两种神经酰胺都可以预测心衰和心血管疾病患者的死亡率。尽管JunD的活化促进了PPARα和PPARγ的表达，免疫共沉淀结果显示，PPARα并不直接接受JunD的调控。PPAR阿尔法的过表达可能是甘油三酯的过度累积及PPARα激活基因FAS的上调表达的代偿机制。

之前的研究表明，JunD缺失的小鼠在给药高脂膳食（HFD）时，胰岛素信号转导增强，体重增加减缓。同样，在本研究中，我们发现与肥胖的WT动物相比，肥胖Jund-/-小鼠体重更轻。为了排除JunD缺失在肥胖小鼠中的全身效应，我们构建了心脏特异性JunD过表达小鼠模型。利用该实验模型，我们得出了以下结论，心脏特异性JunD的活化足以导致肥胖小鼠出现肥胖性MC表型即异常代谢重塑和脂肪毒性损伤。

为了将该研究结果向两侧转化，我们发现，JunD信号通路在肥胖患者心肌中出现异常改变，并与脂滴相关基因的上调和TG在心脏的积累有关。有趣的是，JunD的表达水平与体现心脏收缩-舒张功能的超声心动图指标相关，如RF、FS和基于TDI的E/Em比（一个反映舒张功能障碍和心血管事件的敏感指标）。

本研究也存在一些局限性。首先，我们只检测了肥胖实验模型和人类肥胖患者心肌的JunD表达水平，并未考虑其他转录因子对MC表型的贡献。

第二，本研究采用的是JunD组成型敲除模型，因此，我们不能排除心肌以外的其他组织JunD的缺失对肥胖性MC的贡献。然而，通过构建在心肌特异性JunD过表达小鼠模型和过表达JunD心室肌细胞的体外实验表明，心肌JunD的活化足以导致非肥胖小鼠出现心脏异常代谢重构和脂毒性损伤。第三，我们没有研究JunD对心肌胰岛素抵抗的作用，心肌胰岛素抵抗是肥胖性心肌病的一个重要特征。

在本研究中，我们采用了一种先进的微超声成像系统，可以减少散斑噪声和伪影的同时，保存和增强了关键信息。然而超声心动图对小动物心脏功能的评估存在一些局限性，主要是由于小动物心率快的原因。

总之，我们的转化性研究揭示了肥胖相关代谢型心肌病的新的分子机制，加深了我们对代谢型心肌病病理生理学机制的认识，并为预防及治疗肥胖患者脂毒性左室功能障碍的新策略奠定基础。

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