间充质干细胞来源的小细胞外囊泡可促进心肌

干细胞来源的小细胞外囊泡(Smallextracellularvesicles,sEV)促进心肌梗死(myocardialinfarction,MI)后血管生成，但是导致这些效果的sEV成分以及工程化sEV治疗MI的安全性和效率仍不清楚。近日来自浙江大医院胡新央、王建安实验室与阿拉巴马大学伯明翰分校张建一团队合作在Science子刊ScienceTranslationalMedicine杂志上发表题的一项研究，揭示了间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)来源的sEV通过内容物miR--5p促进小鼠和非人类灵长类动物MI后的血管生成(angiogenesis)，从而保护梗死心脏的心功能。作者之前的研究表明，缺氧预处理猴骨髓间充质干细胞(HP-MSC)治疗可减少心肌梗死面积，改善猕猴心肌梗死后的心脏功能，这些有益作用与心脏血管生成增强密切相关。作者推测sEV可能在该过程中发挥重要作用，因此比较了缺氧预处理(hypoxia-preconditioned,HP)MSC分泌的sEV(HP-sEV)和常规氧(normoxia-cultured)MSC分泌的sEV(N-sEV)对于小鼠MI模型后的心肌功能恢复情况。发现HP-sEV可以起到与HP-MSC同等的效果，且等量注射下HP-sEV处理的小鼠，较N-sEV处理的的小鼠，心脏功能改善(增加的左室射血分数LVEF和左室缩短分数LVFS)、血管密度增加、梗死面积更小。HP-sEVspromotedmyocardialrepairandangiogenesisininfarctedmousehearts.作者接下来比较了HP-sEV和N-sEV之间的miRNAs图谱，发现与N-sEV相比，miR--5p在HP-sEV中是上升最明显的。进一步作者发现抑制miR--5p可以减弱HP-sEV的治疗效果，相反，上调miR--5p可以增强N-sEV的治疗效果，表明sEV来源的miR--5p的确可以发挥改善心肌功能的治疗效果。miR--5pup-regulationinN-MSCsincreasedthemyocardialrepairandangiogenesisassociatedwithN-sEVtreatmentinmice.为了进一步探索miR--5p的潜在靶点，作者对HP-sEV和N-sEV处理组小鼠心脏组织进行了mRNA测序，鉴定出22个差异表达基因。后续一系列实验数据表明，miR--5p的下游靶基因是基质金属蛋白酶19(matrixmetalloproteinase19,Mmp19)。体外实验显示，来自过表达miR--5p或沉默Mmp19的心脏成纤维细胞的条件培养基，可增加内皮细胞的血管生成活性。进一步实验证实，miR--5p可以下调成纤维细胞中Mmp19的表达，进而通过调节细胞外血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactorA,VEGFA)的切割来促进血管生成。重要的是，在非人类灵长类动物(nonhumanprimate,NHP)MI模型中，外源表达miR--5p的N-sEV可促进血管生成和心脏恢复，且不会增加心律不齐的并发症。N-sEVsmiR--5pweremorepotentthanN-sEVsNCformyocardialrepairandangiogenesisininfarctedNHPhearts总的来说，这些数据表明在NHPs心肌梗死后的心脏注射miR--5p工程sEV是可行和安全的，该研究为进一步研究工程化sEV对心肌的长期影响提供了依据。（文章来源于网络，如侵权请联系，删除处理。感谢原作者！）

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