延长阿司匹林替格瑞洛治疗，心肌梗死患者
心肌梗死后患者是心血管死亡和再发心血管事件的高危人群。尽管当前有效的再灌注治疗和二级预防显著改善了心肌梗死患者的临床预后，但其长期预后仍不容乐观。反应临床真实现状的APOLLO研究评估了心肌梗死后患者的长期转归，结果显示，心肌梗死患者1年内的复发风险最高，每5例患者中即有1例再次发生心肌梗死、卒中和心血管死亡。即便是1年以后，心肌梗死后患者的心血管事件高复发风险仍持续存在。不同国家的数据显示，心肌梗死后1年无事件患者仍有16.7%~21.3%在3年内发生心肌梗死、卒中或心血管死亡。由此可见，稳定性冠心病患者在心肌梗死发生后的3年内仍有较高复发风险。但限于目前的证据水平，指南对心肌梗死患者的双联抗血小板治疗（DAPT）时长仅推荐至12个月。而既往一些研究的事后分析提示，延长抗血小板治疗时长或许能增加临床益处。探索新的长期抗血小板治疗策略对于改善心肌梗死后患者的远期预后极为重要。PEGASUS-TIMI54研究即在心肌梗死后1~3年的患者中评估了长期应用新型抗血小板药物替格瑞洛联合阿司匹林的获益和风险，相信会对稳定性冠心病患者治疗的指南和临床实践产生重要影响。年3月14日，PEGASUS-TIMI54研究最终结果在本届美国心脏病学（ACC）年会上隆重揭晓，本文将对PEGASUS-TIMI54研究进行深入解读。
研究背景血小板激活是发生急性冠状动脉事件的重要病理生理基础。既往研究显示，阿司匹林可有效降低心肌梗死后患者的缺血事件风险，而阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂可较阿司匹林单药治疗进一步减少急性冠脉综合征（ACS）患者的缺血事件。但心肌梗死后患者接受DAPT治疗的时长，目前仍不明确。PLATO等研究显示，在ACS急性期后继续给予DAPT治疗可持续获益。但在这些ACS研究中，对DAPT疗效的观察也仅持续至1年。延长应用DAPT的长期获益尚未得到证实。
与噻吩并吡啶类抗血小板药物氯吡格雷相比，新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的抗血小板作用有其独特之处。首先，替格瑞洛具有双重抑制P2Y12受体和腺苷摄取的作用，一方面通过抑制P2Y12受体发挥抗血小板作用，另一方面通过抑制腺苷再摄取，加强局部腺苷反应，达到额外的抑制血小板聚集和活化的作用。其次，替格瑞洛是非前体药物，无需经代谢激活即可迅速起效，个体变异性较小。另外，与P2Y12受体可逆性结合的作用特点也增加了替格瑞洛的安全性。血药浓度下降后，替格瑞洛对血小板的抑制作用也随即衰减。PLATO等研究显示，替格瑞洛对血小板的抑制作用更强，可较氯吡格雷显著降低ACS患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点16%，其疗效优势在治疗第30天即显现，并在整个随访期内（12个月）持续增加。对于稳定性冠心病患者，延长替格瑞洛+阿司匹林治疗是否持续获益？为了回答这一重要的临床问题，研究者们设计了PEGASUS-TIMI54研究，旨在评估心肌梗死后1-3年的患者长期应用DAPT的疗效和安全性。
研究设计PEGASUS-TIMI54研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际性研究，在既往患过心肌梗死的稳定性冠心病患者中评估与安慰剂+阿司匹林相比，长期应用替格瑞洛+阿司匹林是否有助于降低主要心血管不良事件（MACE）风险。研究假设为在标准治疗基础上加用替格瑞洛长期治疗能降低MACE发生率。患者年龄≥50岁，入组前1~3年有心肌梗死史，且伴有至少1个动脉粥样硬化血栓形成高危因素[年龄≥65岁、需药物治疗的糖尿病、既往2次心肌梗死、多支冠状动脉病变或肌酐清除率（CrCl）＜60mL/min]。需注意的是，考虑到强化抗血小板治疗会增加缺血性卒中患者的颅内出血风险，在研究入组的最初6个月排除了缺血性卒中患者。
PEGASUS-TIMI54研究将所有受试者按1:1:1随机分为3组，分别给予替格瑞洛90mg每日2次（bid）、60mgbid或安慰剂治疗，所有受试者同时推荐给予包括阿司匹林＜mg/d在内的标准二级预防。第1年每4个月随访1次，之后每半年随访1次。主要终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点，次要终点包括心血管死亡和全因死亡。其他疗效终点还包括心血管死亡、冠状动脉或脑血管动脉血栓形成住院复合终点；冠心病死亡、心肌梗死或卒中复合终点；冠状动脉支架血栓形成；欧洲5维健康量表（EQ-5D）测定的生活质量等。主要安全性终点为TIMI主要出血。
PEGASUS-TIMI54研究评估了替格瑞洛90mgbid和60mgbid两种药物剂量的疗效和安全性。其中，90mgbid在PLATO研究中已被证实是ACS的合理治疗剂量。设计60mgbid小剂量组，主要考虑到急性心肌梗死发生后，疾病复发风险随着时间推移逐步降低，因而在疾病慢性期的长期治疗中，为平衡疗效和出血风险，所需要的抗血小板药物剂量可能低于急性期。根据药动学和药效学研究，替格瑞洛60mgbid对于血小板的抑制作用弱于90mgbid，但强于氯吡格雷75mg/d，并且变异性更小。最后，由于PEGASUS-TIMI54研究的对象主要为稳定性冠心病患者，所有受试者均未给予负荷剂量的抗血小板治疗。
研究结果自年10月至年5月，PEGASUS-TIMI54研究共纳入31个国家个中心例患者。所有患者从发生心肌梗死到随机入组的中位时间1.7年；53.6%的患者为ST段抬高型心肌梗死；83.0%的患者既往接受过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）；59.4%的患者存有多支冠状动脉病变；几乎所有患者（99.9%）接受阿司匹林标准治疗，97.3%患者的阿司匹林剂量75mg~mg。
中位随访33个月，与安慰剂组相比，替格瑞洛联合治疗组的主要疗效终点即心血管死亡、心肌梗死和卒中风险均显著降低，3年主要终点事件发生率在替格瑞洛90mg和60mg两个剂量组分别为7.85%和7.77%，安慰剂组为9.04%。与安慰剂组相比，主要终点事件在替格瑞洛90mg和60mg两组分别降低15%[95%可信区间（CI）：0.75~0.96，P=0.]和16%（95%CI：0.74~0.95，P=0.，图1）。
图1PEGASUS-TIMI54研究的主要终点
进一步分析显示，与安慰剂组相比，替格瑞洛90mg（P=0.01）和60mg（P=0.03）两组的心肌梗死发生率及60mg组的卒中发生率（P=0.03）均显著低于安慰剂组，心血管死亡风险也有降低趋势（图2）。
图2不同剂量替格瑞洛组患者主要终点事件风险比及事件发生率
此外，无论患者的年龄、性别、种族、体重、心肌梗死的类型、从发生心肌梗死至随机入组的时间、PCI治疗史、是否罹患糖尿病、多支冠状动脉病变或慢性肾病，以及使用阿司匹林的剂量如何，替格瑞洛两种剂量的疗效无明显差别。
研究的安全性结果显示，替格瑞洛90mg和60mg两个剂量组的TIMI主要出血发生率显著高于安慰剂组，其3年TIMI主要出血发生率分别为2.60%和2.30%，而安慰剂组为1.06%（P值均＜0.）。但替格瑞洛两个剂量组的致死性出血或非致死性颅内出血发生率未较安慰剂组显著增加（P值分别为0.43和0.47）。
PEGASUS-TIMI54研究表明，对于既往有心肌梗死的稳定性冠心病患者，长期使用替格瑞洛与阿司匹林治疗可较标准治疗显著减少MACE事件发生，该获益在33个月的随访期持续增加，且未增加致死性出血和非致死性颅内出血。与90mg每日2次相比，替格瑞洛60mg每日2次治疗组的总体疗效相当，而后者的出血风险和其他副作用相对更低（两组患者3年TIMI主要出血发生率分别为2.60%和2.30%），具有更佳的获益风险比。研究提示，对于出血风险适当的心肌梗死后患者，低剂量阿司匹林联合替格瑞洛的长期治疗可有助于增加其临床获益。
与PLATO研究的比较：PEGASUS-TIMI54研究丰富了替格瑞洛的研究证据和应用人群PEGASUS-TIMI54研究和PLATO研究都是替格瑞洛的随机双盲、双模拟、国际多中心大型临床研究。年发表于《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）的PLATO研究主要针对ACS患者，并最终获得阳性结果，即相比氯吡格雷，替格瑞洛显著降低患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点16%（9.8%对11.7%，P＜0.），且未增加PLATO定义的大出血风险（11.6%对11.2%，P=0.43）。至于DAPT的治疗时长，PLATO研究随访12个月的最终结果显示，替格瑞洛的疗效优势在治疗第30天即显现（P=0.），并且随着治疗时间延长，治疗获益持续增加。
与PLATO研究不同，PEGASUS-TIMI54研究主要针对心肌梗死后1~3年的稳定性冠心病患者，丰富了替格瑞洛的研究证据，扩大了替格瑞洛的应用人群。结果证实对既往心肌梗死的稳定性冠心病患者，使用替格瑞洛长达3年都是获益的，且获益呈进一步增加趋势。综合这两项研究的结果，无论是ACS患者还是既往心肌梗死的稳定性冠心病患者，联合使用替格瑞洛比标准治疗均显著降低MACE事件风险。
药代和药效学的比较：替格瑞洛的疗效和安全性优势明显
氯吡格雷和替格瑞洛同属P2Y12受体抑制剂，但两者的化学结构、受体结合形式、激活代谢途径存在较大差异，从而导致两药在药效学和临床疗效方面的不同特征。氯吡格雷是前体药物，须在肝细胞色素P酶（CYP）作用下代谢为活性产物，起效较慢，个体差异大，易受代谢和其他药物相互作用的影响，无法充分满足临床需求。早期相关临床研究也未显氯吡格雷降低心肌梗死后患者复发风险的获益。
随机、双盲、国际性CAPRIE研究[Lancet,():]在高危缺血事件患者中对比氯吡格雷和阿司匹林的临床疗效。研究共纳入新发缺血性卒中、心肌梗死或有症状的周围血管病患者例，随机分组接受阿司匹林mg/d或氯吡格雷75mg/d抗血小板治疗，平均随访1.91年。意向治疗分析显示，氯吡格雷组降低缺血性卒中、心肌梗死或心血管死亡风险的作用显著优于阿司匹林（P=0.）。但针对既往心肌梗死病史患者的亚组分析却显示，相比阿司匹林，氯吡格雷并未降低缺血事件发生率（5.87%对6.25%，95%CI：-5.2~18.6）。
在全球26个国家开展的CHARISMA研究（NEnglJMed,(16):）共纳入例动脉粥样硬化高风险患者（包括有明确心血管疾病患者和伴有多种危险因素的患者），评估单纯阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷一、二级预防血管事件的疗效，主要疗效终点为心肌梗死、卒中和心血管死亡，随访时间28个月。结果显示，与单用阿司匹林（75~mg/d）相比，联用氯吡格雷（75mg/d）未降低总体人群的复合终点风险（6.8％对7.3％，P=0.22）。
而CURE研究（NEnglJMed2,(7):）则针对急性发作24h内的非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者，例患者随机分组分别接受阿司匹林+氯吡格雷（mg负荷剂量，继以75mg/d维持）或阿司匹林单药治疗3~12个月，主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成。结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，氯吡格雷联合阿司匹林治疗显著降低主要终点事件发生率20%（9.3%对11.4%，P＜0.），但氯吡格雷治疗组更多患者发生大出血事件（3.7%对2.7%，P=0.）。并且，在0-1、1-3、3-6、6-9和9-12个月的研究期间，氯吡格雷联合阿司匹林治疗组的相对风险分别下降22%、32%、4%、6%和14%。依据CURE研究的上述结果，氯吡格雷药物说明书明确指出，“治疗超过3个月后，氯吡格雷联合阿司匹林治疗组中所观察到的治疗获益不进一步增加，而出血风险持续存在。”
替格瑞洛作为环戊基三唑嘧啶类口服P2Y12受体抑制剂，能与P2Y12受体可逆性结合，对血小板聚集的抑制作用不仅快速强效，撤药后患者的血小板功能也能较快恢复。早期的ONSET/OFFSET药效学研究显示，mg负荷剂量替格瑞洛与mg负荷剂量氯吡格雷30分钟内的血小板聚集抑制率（IPA）分别为41%和8%；当给予负荷剂量2小时后，替格瑞洛组98%患者达到＞50%IPA，而氯吡格雷组相应比例仅31%。
小结在降低稳定性冠心病患者心血管事件的长期治疗中，需有效平衡获益及风险。PEGASUS-TIMI54研究为患心肌梗死后稳定性冠心病患者的抗血小板治疗模式提供了新证据。对于既往患心肌梗死的稳定性冠心病患者，长期应用新型抗血小板药物替格瑞洛可有效改善患者预后，在减少心血管死亡、心肌梗死或卒中复发风险的同时，增加TIMI主要出血但不增加致死性出血和颅内出血风险，这是安全性的必要要求。至于DAPT治疗时长，由于不同抗血小板药物药代动力学特征和作用特点差异的存在，临床上应区别对待。替格瑞洛起效快、个体差异小，对血小板聚集的抑制作用更强，长期应用的安全性也更高。依据PEGASUS-TIMI54研究随访33个月的数据，以阿司匹林和替格瑞洛联合治疗3年，患心肌梗死的稳定性冠心病患者持续获益，未见致死性出血和颅内出血增加，是低出血风险患者长期抗血小板治疗的选择。
细读PEGASUS-TIMI54研究，对临床有以下启示。①研究在心肌梗死后1~3年、伴有至少1个动脉粥样硬化血栓形成高危因素的患者中进行，结果显示患者主要终点（心肌梗死、卒中和心血管死亡）风险显著降低，且患者致死性与脑出血风险未增加。研究质控好，水平高，为此部分患者在稳定期应用阿司匹林联合替格瑞洛提供了重要证据，将对指南修订和临床实践改变具重要影响。②临床上符合PEGASUS-TIMI54研究入选标准的患者群很大，目前临床上未被满足的需求巨大。③临床上长期使用阿司匹林联合替格瑞洛时，应认真评估疗效与出血风险的权重，选择治疗个体化。呼吸困难增多常不致命，应加强监测，及时发现，正确处理，大多数患者无需停药。④替格瑞洛在被用于这些心肌梗死后稳定性冠心病患者时，应选择60mgbid的剂量。⑤需要进一步的卫生经济学研究评价成本/效益，并展开上市后药物安全性检测与数据收集。
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