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一氧化氮(NO)是一种自由基气体信号分子，在心血管系统中起着关键作用。硝酸酯是一类用于治疗冠状动脉疾病的NO供体，其通过扩张全身血管发挥作用。但是全身性用药往往会导致不良反应，而通过局部给药的策略则可以大大减少副作用。

近期南开大学赵强团队在NatureCommunications杂志上发表题为《Nitrate-functionalizedpatchconferscardioprotectionandimprovesheartrepairaftermyocardialinfarctionvialocalnitricoxidedelivery》的文章。该文章设计了一种硝酸酯功能化贴片（PCL-ONO2），即将硝酸酯药理官能团共价键合到可生物降解的聚合物上，从而将小分子药物转化为具有治疗作用生物材料。当植入到心肌上时，该贴片通过逐步的生物转化局部释放NO。由于缺血、缺氧微环境，梗死心肌中NO的生成显著增加，从而产生线粒体靶向的心肌保护和心脏修复作用。这种治疗效果在临床相关的猪心肌梗死模型（MI）中得到进一步证实。所有的这些结果都证明这种功能性贴片具有不同于传统的硝酸酯药物释放NO的机制来治疗缺血性心脏病的潜力。图1.硝酸酯功能化贴片（PCL-ONO2）与传统有机硝酸酯透皮贴剂之间的区别首先，作者先设计了一种含有硝酸酯片段的生物可降解材料—聚-ε-己内酯-硝酸酯，即PCL-ONO2，并对其进行了表征。然后，作者在大鼠MI上利用电子顺磁共振（EPR）实验和近红外荧光成像证明PCL-ONO2可以在梗死心肌的缺氧和酸性微环境下局部输送和蓄积NO。图2.缺氧和酸性微环境导致梗死心肌NO生成增加接下来，作者探索了PCL-ONO2释放NO的机制。最终发现PCL-ONO2是先在梗死心肌低pH的环境下水解释放出硝酸根，然后在各种内源性还原酶的作用下还原为亚硝酸根，最后亚硝酸根在低氧、低pH的环境下被还原为NO。即通过Nitrate-Nitrite-NO的途径释放NO。图3.PCL-ONO2在缺血心脏中生物转化的机制研究Nagar-Olsen染色和TUNEL实验证明PCL-ONO2局部释放NO可减轻心脏损伤。为了进一步探讨其潜在机制，作者通过脑室内灌注荧光微球来评估心肌血流量(MBF)。与空白PCL组相比，LAD动脉结扎后，PCL-ONO2组有效地恢复了交界区的血流灌注。此外，植入PCL-ONO2可提高MI心脏的氧分压，这提示PCL-ONO2可改善氧分布和灌注状态。而在心脏非梗死区植入PCL-ONO2对心肌中氧分压的影响微乎其微。NO的心脏保护功能被归因于它在线粒体呼吸链中的重要作用。因此，作者检测了线粒体复合物I/II的活性。最后发现，PCL-ONO2处理后，线粒体复合物I和II的活性都受到抑制，从而降低了心肌组织中过氧化氢的水平。作者认为可能是NO将线粒体复合体I亚硝化，然后抑制其活性，从而限制ROS的产生，产生心肌保护作用。图4.PCL-ONO2对早期(1天)大鼠心肌梗死的保护作用之后，作者通过PCL-ONO2处理后，对炎症相关细胞（M1和M2巨噬细胞）的浸润情况和炎症因子（IL-1β、TNF-α）的表达情况进行了探究。最终表明局部使用PCL-ONO2在抑制炎症，促进组织修复和再生方面具有调节作用。图5.PCL-ONO2局部释放NO对早期(第3天)大鼠心肌梗死后巨噬细胞极化的影响接下来，作者通过超声心动图对大鼠心肌缺血模型的射血分数、收缩分数进行评价，利用Massontrichrome染色技术评价其梗死面积和室间隔厚度，对功能性小动脉的标志物α-SMA进行免疫染色分析。最终证明了PCL-ONO2局部释放NO改善了大鼠MI的心脏功能。图6.PCL-ONO2局部NO释放改善早期大鼠MI心功能并抑制心脏重构此外，作者还在慢性MI上进行评价。结果表明，心肌梗死后4周植入PCL-ONO2有效地维持了心功能并抑制了心肌肥大。这些结果进一步证实了PCL-ONO2在接近于临床情况的MI中的益处和作用。图7.PCL-ONO2局部NO释放对慢性大鼠心肌梗死模型的心脏保护作用最后，作者在猪MI上进行评价，同样得到了较好的结果，即PCL-ONO2可改善猪MI的心肌功能并减少心肌重构。图8.PCL-ONO2局部NO释放提高猪MI的存活率和改善心功能图9.PCL-ONO2局部释放NO减少猪心肌梗死面积和减轻不良心室重构总之，本文提出了一种局部给药的策略用于心肌缺血的治疗，并且文中设计的硝酸酯生物可降解材料（PCL-ONO2）释放NO的机制不同于传统的硝酸酯药物。

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