心肌酶谱及心肌标志物检测的临床应用
一、心肌酶谱．概述心肌酶是存在于心肌的多种酶的总称，一般有天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）及同功酶、a一羟丁酸脱氢酶(a-HBDH)和肌酸激酶（CK）及同工酶(CKMB)，国内常将这一组与心肌损伤相关的酶合称为心肌酶谱，对诊断心肌梗塞有一定的价值。检查心肌酶主要是确定心肌缺血坏死或细胞膜的通透性。临床上在急性心肌梗塞,心肌病和骨骼肌损伤的情况下,其活力有不同程度的升高。．2谷草转氨酶(AST)广泛分布于人体各组织、器官中，主要在心、肝、骨骼肌、肾、胰、脾、肺、RBC中。其中以心肌细胞含量最丰富。AST主要存在线粒体中（M－AST）。胞浆中（C－AST）仅占2%，可溶性的正常血清中AST很少，只有上述组织发生病变时，才释放入血。AST在心肌中含量最多，所以在急性心梗6-2h升高，48h达高峰，3-5d恢复正常。．3血清乳酸脱氢酶（LDH）有五种同功酶LDH－LDH5。广泛分布，主要在肾，其次心肌，骨骼肌，其它肝、脾、胰、肺。急性心梗、骨骼肌损伤、某些肝炎、白血病、肝硬化、阻塞性黄疸及恶性肿瘤，LDH活力升高。急性心梗2-24hLDH升高，48-72h达高峰，-2周后恢复正常。恶性肿瘤晚期患者胸腹水中LDH升高。慢性肾小球肾炎、SLE、糖尿病肾病等病人中，尿LDH可达正常人3-6倍，尿中含多种抑制LDH活性物质，如尿素、小分子肽类、低PH值也可抑制LDH活性。尿毒症患者LDH正常，透析后LDH升高。．4LDH同功酶LDH有两个亚单体： H（心），M（肌肉）,组成的四聚体。几乎存在于所有组织中。同功酶有五种形式，即LDH－（H4）、LDH-2（H3M）、LDH－3（H2M2）、LDH-4（HM3）及LDH-5（M4），可用电泳方法将其分离。因H亚基为酸性，在碱性溶液中带电荷较多，电泳LDH在最前。正常血清含量时，LDH2＞LDH＞LDH3＞LDH4＞LDH5。LDH同功酶的分布有明显的组织特异性，所以可以根据其组织特异性来协助诊断疾病。正常人血清中LDH2＞LDH。如有心肌酶释放入血则LDH＞LDH2，利用此指标可以观察诊断心肌疾病。急性心梗血清LDH＞＞LDH2，心肌细胞内LDH大量释放入血；肺梗塞LDH3活力升高；急性肝炎早期LDH5活力升高，慢性肝炎、肝Ca骨骼肌损伤也可升高； 阻塞性黄疸LDH4活力明显升高，LDH5活力升高。临床检测心梗时LDH及LDH同功酶的应用原则：a)限制LDH应用，不作为常规检查项目，对患者作个案处理，主要用于排除心梗诊断；b)在胸痛发作24h后测定LDH同功酶，作为CK-MB补充；c)LDH出现较迟，如果CK-MB或心肌肌钙蛋白（cTn）已有阳性结果，急性心肌梗死（AMI）诊断明确，就没有必要再检测LDH和LDH同功酶。．5血清α－羟丁酸脱氢酶（a-HBD）血清α羟丁酸脱氢酶(a-HBDH)不是一种独立的特异酶,而是含有H亚基的LD-和LD-2的总称。由肝细胞线粒体合成,其在体内分布较广,其体内的含量依次为肾、胰、肝、脾。急性心梗a-HBDH活力升高； 正常人a-HBDH/LDH＝0.67；急性心梗a-HBDH/LDH≥0.8； 肝脏疾病a-HBDH/LDH＜0.6。．6肌酸激酶（CK）肌酸激酶（CK）主要分布于胞桨和线粒体。其体内含量依次为骨骼肌、心肌、脑、子宫、膀胱、前列腺、肝，红细胞中无。急性心梗，血清CK活力明显升高，发病4-6hCK升高，2-24h达高峰，升高幅度大，2-4天恢复正常。心肌梗死后CK最大值很少超过U/L，如果＞U/L提示伴有骨骼肌疾病。肌酸激酶（CK）对心肌缺血和心内膜下心肌梗塞的诊断比其它酶灵敏。肌酸激酶（CK）测定应用于肌肉疾病诊断：a)性连锁遗传性进行性肌营养不良疾病发作时，CK升高；b)多发性肌炎，肌肉损伤，CK升高；c)术后，酒精中毒，脑血管疾病，CK升高；d)运动后，CK升高。CK用于心梗诊断的优点：a)快速、经济、有效，能准确诊断心梗，是应用最广的心肌酶；b)其浓度和心梗面积有一定的相关，可大致判断梗死范围；c)能测定心肌再梗死；d)能用于判断再灌注。其缺点：a)特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别；b)在心梗发作6h以前和36h以后敏感度较低，只有CKMB亚型可用于心梗早期诊断；c)对心肌微小损伤不敏感。．7CK同功酶CK有两个亚单位：M－肌型亚单位，B－脑型亚单位，组成二聚体。CK同工酶有三种：CKBB、CKMB、CKMM。CKMM96-00％； CKMB ＜4％；CKBB0％，心肌里含量。心梗时，有CKMB，CKMM两种同功酶，以CKMB为主，当CKMB＞5％，诊断心梗。2-36hCKMB活力升高，梗塞后期不易查到CKMB。—4天，CKMB易消失。CKMB易在血中自行灭活。脑血管疾病，肌营养不良，骨骼肌损伤，术后，酒精中毒以CKMM增高为主。CK同功酶的特异性和敏感性高于CK，目前临床倾向用CKMB替代CK作为心肌损伤的常规检查项目。．8婴幼儿心肌酶目前心肌酶谱正常参考值多为成人标准，而小儿的正常参考值要高于成人，所以不要认为孩子心肌酶谱值增高就认为是患了心肌炎，由于影响心肌酶谱的因素较多，采用测定心肌肌钙蛋白来辅助诊断心肌炎，绝大多数儿童的心肌酶谱是正常参考值的2~3倍。婴幼儿的心肌酶谱参考值：为了解小儿心肌酶谱参考值,为临床提供诊断依据。医院对年2～5月入园或入学体检的05名～6岁健康小儿心肌酶谱进行检测,并对结果进行统计学分析.05名～6岁小儿心肌酶谱参考值分别为：肌酸激酶(5±82)U/L；肌酸激酶同功酶(9士3)U/L；天门冬氨酸氨基转移酶(32±5)U/L；乳酸脱氢酶(士3)U/L；a-羟丁酸脱氢酶(士4)U/L。总之，迄今为止，临床医师诊断急性心肌损伤的检验项目仍然沿用上述心肌酶检测的活力升高。但传统的心肌酶检测的敏感性和特异性较差，一般认为，反映急性心肌损伤的理想生化标志物应具备的特点主要有：高度心脏专一性；心肌损伤后很快升高；升高后持续时间较长；容易检测并可很快得到检测结果（在一小时内）；其诊断价值已经临床证实。但目前尚无完全符合上述要求的酶学标志物。
二、心肌标志物2.概述 心肌细胞损伤后，因膜的完整性和通透性的改变，导致细胞内的大分子生物化学物质的溢出，人们通常把这些能在血循环中被检出的物质称为心肌标志物。 心肌标志物应具备高度的心肌专一性，且在血中浓度与心肌受损程度成比例。不仅能检测早期心肌损伤的窗口期,而且容易检测并能很快的得到结果。 目前美国临床生化学会（NACB）建议，日常急性心肌梗死（AMI）诊断中应用两类生化标志物：一类是早期心肌损伤标志物（症状出现后6小时内血中就有增高）。较好的早期标志物是肌红蛋白（Mb）(在发病后2小时即出现异常增高)，但其心脏特异性不高；超敏C反应蛋白（HS-CRP）可作为心血管危险事件发生进行的预测指标；CK-MB也可作为早期标志物。另一类是确定标志物（发病后6～9小时血中出现增高并持续数天，对心肌损伤的敏感性和特异性都较高），心肌肌钙蛋白（cTn）是目前认为较好的确定标志物（发病后4～2小时即较早出现，并可持续4～0天）。2.2心肌损伤早期标志物 指心肌损伤后6小时内血中水平升高的标志物。现在已知的诊断急性冠脉综合征（ACS）的早期标志物大多出现于病理过程的早期（心肌坏死以前），但其心肌特异性相对都不高。目前比较常用的有：超敏C反应蛋白（HS-CRP）、肌红蛋白（Mb）。2.2.超敏C反应蛋白（HS-CRP） Ｃ－反应蛋白是一种敏感的急性时相蛋白，由肝脏合成，是一种敏感的炎症标志物，ＣＲＰ在正常人血清中含量甚微（0.～8.2）ｍｇ／Ｌ，在炎性疾病、组织损伤、恶性肿瘤、手术创伤及组织坏死等情况下几小时内迅速升高，并继续急剧上升，在２４～７２ｈ可达高峰，超过正常水平的0至倍；病变消退后立即下降至正常。ＣＲＰ不受性别、年龄等因素的影响。 免疫透射比浊法测定HS-CRP，具有方便、快速、灵敏、准确等优点，在临床上受到广泛应用并迅速推广。 有人将超敏C反应蛋白（HS-CRP）称为首次预防，确切地说就是在表观健康，没有任何心血管疾病的症状，但却在亚临床的动脉硬化患者中有反应预警作用，同时也可预测再次发生的心血管事件，并通过预防性治疗来降低已升高的CRP浓度，从而减低危险度。当测定值高于判断限（2.2mg/l）时，男性发病危险度增加三倍，如果低于判断限，为避免炎症引起的假阳性，可以在3-6周后复查一次。另外吸烟者往往伴有轻度肺部炎症，可促使CRP非特异性地轻度升高。超敏C反应蛋白（HS-CRP）已成为冠心病最强的预示物。 在健康人群中评价心血管的危险性要用超敏C反应蛋白（HS-CRP），如果再结合总胆固醇、LDL-C和HDL-C，其预示能力更强。调查表明，高CRP，低LDL-C的妇女比高LDL-C，低CRP妇女患冠心病的危险性大。这说明超敏C反应蛋白（HS-CRP）可以在被传统方法漏检的情况下检出更多的危险人群。检测超敏C反应蛋白（HS-CRP）时，建议将测定值分为以下三级：低危.0mg/L；中危.0~3.0mg/L；高危3.0mg/L。 患有严重不稳定型心绞痛病人，当HS-CRP＞3mg/L时，有明显增加再发心绞痛、心肌梗死、甚至心血诧异死亡事件的可能。而非ST段升高、急性冠状动脉综合征的病人，当HS-CRP＞5mg/L时，未来六个月内主要心血管事件的发病率会有所增加；当HS-CRP＞9.62mg/L时，30天死亡率明显增高。因此，HS-CRP可以独立、或与心肌肌钙蛋白T（或肌钙蛋白I）联合对心血管事件危险度进行预报。2.2.2肌红蛋白（Mb） 肌红蛋白是一种氧结合蛋白，广泛存在于骨骼肌、心肌、平滑肌，约占肌肉中所有蛋白2%。分子量（7.8kD）小于CK—MB（84kD）,更小于LDH（34kD）,且位于细胞质内，故出现较早。到目前为止，Mb是AMI发生后最早的可测标志物。 肌红蛋白（Mb）在发生急性心梗的~2小时，肌红蛋白在患者血清中的浓度即迅速增加，诊断急性心梗的界值为75ug/L，6~9小时达到高峰，24～36小时恢复至正常水平。比CK-MB的释放早2~5小时。 一旦患者诊断为急性心梗，且已经进行相应治疗，检测肌红蛋白（Mb）主要是进一步评价患者在住院期间是否有并发症及再梗死。此时仅用肌钙蛋白是不适宜的，因为疾病发作后肌钙蛋白的长期释放模式可能掩饰发生额外的损伤。而肌红蛋白在发作后第一天内即返回基线浓度，当有再梗死时，则又迅速上升，形成多峰现象，可以反映局部缺血心肌周期性自发的冠脉再梗塞和再灌注。 由于肌红蛋白也存在于骨骼肌中，而且仅从肾脏清除，所以急性心肌损伤、急性或慢性肾衰竭、严重的充血性心力衰竭、长时间休克及各种原因引起的肌病患者、肌内注射、剧烈的锻炼、某种毒素和药物摄入后，肌红蛋白都会升高。因此，采用血清肌红蛋白水平作为诊断急性心梗的早期指标仅限于那些没有上述有关疾病的患者。 肌红蛋白（Mb）虽心肌特异性不高，窗口期太短，回降到正常浓度太快，峰值在2小时，心梗发作后6小时后测定易见假阴性。但心肌梗死后迅速地从坏死的心肌中释放出来，具有高度的敏感性。在胸痛发作2～2小时内，肌红蛋白阴性特别有助于排除急性心肌梗死（AMI）的诊断。由于肌红蛋白在血中半衰期短，所以又有助于观察AMI病程中有无再梗死发生以及梗死有无扩展。肌红蛋白还是AMI溶栓治疗中评价再灌注与否的较敏感而准确的指标。2.3心肌损伤确定标志物 心肌损伤发病6~9小时候，血中出现增高并持续数天、对心肌损伤的敏感性和特异性都高的一类标志物。2.3.肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）CK-MB可以诊断无骨骼肌损伤的心肌梗死，也适用于早期诊断，其临床特异性高于肌红蛋白，在不同时间重复此项检测有助于确诊AMI；溶栓治疗90分钟后，测定值增加4倍，提示梗阻的血管再灌注成功。对不稳定心绞痛的病人，CK-MB增加，数月后心肌梗死的发生和死亡都明显高。另外，骨骼肌损伤时，测定值也会升高，因此询问病史和观察症状很重要。2.3.2心肌肌钙蛋白（cTn）cTn有cTnI和cTnT两种亚型。心肌肌钙蛋白是目前国内外公认的诊断心肌损伤的确诊标志。在血清中出现最早，急性心肌梗死的患者发作后4～0小时升高，2～48小时达最高峰,增高可持续7～0天(心肌肌钙蛋白Ⅰ)或0～4天(心肌肌钙蛋白T)，特别有利于诊断迟到的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛，以及心肌炎等一过性损伤；双峰的出现，易于判断再灌注成功与否；肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围有较好的相关性，可用于判断病情轻重，指导临床正确诊断和治疗，胸痛发作6小时后，血中心肌肌钙蛋白浓度正常可排除心梗；由于心肌肌钙蛋白的含量远多于CK，因而敏感度高于CK，不仅能检测出心梗病人，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎，尤其是对于临床不存在缺血损伤的情况下，协助医生考虑寻找引起心肌损伤的其它原因，如急性风湿热、心肌炎、慢性肾功能衰竭及肺栓塞、败血症等。 心肌肌钙蛋白更为突出的特点是可用于估计心肌缺血损伤的面积，估计左心室功能及某些药物的临床疗效观察等。 因其特异性强、灵敏度高、发病后持续时间长，是目前诊断心肌损伤较好的确定标志物。主要用于心肌缺血损伤如ACS（包括隐性心绞痛和不稳定心绞痛以及急性心肌梗死）等的临床诊断、危险性估计和预后判断，此外还可用于AMI后临床溶栓治疗效果判断，心肌缺血损伤面积的估计，临床诊断心肌炎等。2.4同型半胱氨酸（HCY） 同型半胱氨酸（HCY）也称高半胱氨酸，市甲硫氨酸也称蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，体内不能合成。目前认为，HCY水平升高与心、脑血管及周围血管动脉粥样硬化病变有关，并与老年痴呆、肾功能衰竭、流产及糖尿病的早亡有关。检测血浆HCY水平可用于预测心脑血管疾病发生的危险性。 同型半胱氨酸水平升高引起动脉粥样硬化的作用机理可能为：a)内皮毒素作用；b)刺激血管平滑肌细胞增生；c)致血栓作用；d)脂肪、糖、蛋白质代谢紊乱等。 随着资料的积累，同型半胱氨酸血症是一个重要的独立的心血管疾病（尤其是动脉粥样硬化）危险因素的观点已为越来越多的人所接受。 血浆HCY的浓度受许多生理性、获得性和药物等多种因素的影响。a)生活方式的影响 吸烟者，其结果与吸烟的时间长短和数量的多少呈正相关；高蛋白饮食可致血HCY水平的升高，因此建议在禁食8~2小时后测定HCY；叶酸、维生素B6和维生素B2的缺乏，其结果升高；长期饮酒、大量饮咖啡，其结果也会升高；长期不进行体力活动等都可使结果升高。b)年龄和性别的影响 随着年龄的增大，结果逐渐升高，男性HCY高于女性。c)药物的影响 许多药物可致HCY升高，如抗肿瘤药物、雌激素、避孕药、苯妥英钠、卡马西平等药物均可使HCY升高。2.5B型尿钠肽（BNP）B型尿钠肽是由心脏分泌的短肽激素，当心室增大和负荷增加时会升高。BNP有时也叫脑尿钠肽，是一个由32个氨基酸组成的多肽，含一个7个氨基酸组成的环状结构。B型尿钠肽——重要的心衰指标，它在充血性心力衰竭的临床诊断、心源性与非心源性致病因素的鉴别、心功能不全的诊断、急性冠状综合症的愈后，以及预测急性心肌梗死后的死亡率等都有广泛的应用。 通常心衰的发展是缓慢的，往往要几年，心脏的工作能力才慢慢下降并渐渐失去其泵血能力，因为心脏可以通过补偿调节来掩盖出现的病症，只有在病症累积多年后才出现心衰症状。所有心衰的状况，即使是中等程度也是十分严重的健康问题，必须及时治疗以延长患者的生命。B型尿钠肽（BNP）是一个在心衰的不同方面有很多用途的指标：a)急诊室的呼吸急促的病人：BNP的测定可以筛选出非心衰病人；病人的BNP值高于阈值必须随访；帮助筛选需做超声心动图的病人；b)对急性冠脉综合征或不稳定心绞痛病人的风险分级：BNP检测对亚急性偶发性心肌缺血病人的风险分级；在心肌缺血后2~5天应进行BNP的检测；BNP可对心肌缺血和抗心衰治疗进行监测；c)治疗监测：BNP是一个治疗有效性的早期监测指标，当治疗有效时可明显下降；如果没有BNP的检测，治疗效果必须等到几周后通过体征的改善才可以知道； d)高危筛查无症状的左心室机能障碍：高危的心衰病人，如糖尿病、遗传性心脏病、高血压、过往心梗、年龄超过50岁等，都应进行常规筛查；还可以检测舒张期机能障碍；f)监测心脏瓣膜疾病病人：对动脉狭窄和回流的心脏瓣膜替换手术病人，BNP的检测可以提供一个好的时机安排。
三、心肌标志物应用目前对于心肌标志物在诊断急性心梗的应用主要有单独测定心肌肌钙蛋白和联合测定心肌肌红蛋白与一种心肌特异的标志物（肌钙蛋白I）两种。3．单独测定心肌肌钙蛋白这种方法强调对那些不能快速区分胸痛原因，在入院后的几个小时(如发病6小时后)仍不能确定急性冠状动脉综合症的患者，在这种情况下建议单独测定心肌肌钙蛋白。入院即刻抽血测定，2小时测一次。与入院后6小时和2小时检测心肌酶谱方法比较，可以提高诊断和鉴别诊断的效率。3．2两种标志物联合使用急性心梗的新诊断策略为心肌肌红蛋白（Mb）与一种心肌特异的标志物（肌钙蛋白I）联合测定，可以达到最高的诊断效率。心肌肌红蛋白和心肌肌钙蛋白的联合使用有助于快速鉴别非急性心肌梗死的胸痛患者，明显改善急诊科的周转及对患者的管理。文献显示，使用此方法，可使一天内被排除非急性冠状动脉综合症的百分数，从以往的心肌酶谱检测指标判断28%增加到现在的50%，减少了患者的观察时间和费用。3．3心血管疾病心肌标志物检验项目超敏C-反应蛋白（HS-CRP）——早期心肌损伤的标志物。B型尿钠肽（BNP）——心衰病人的早期诊断和预测。同型半胱氨酸（HCY）——动脉粥样硬化辅助诊断和治疗。心肌肌钙蛋白-T（cTnT）——心肌梗塞、心肌炎。心肌钙蛋白-I（cTnI）——不稳定性心绞痛。心肌钙蛋白-I（cTnI）、肌红蛋白（CK-MB）——心肌梗塞。3．4心肌标志物应用原则3．4．将心脏肌钙蛋白（cTnT或cTnI）取代CK—MB成为检出心肌损伤的首选标准。3．4．2在临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定（cTnT或cTnI），没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白测定。如已经常规提供一项心脏肌钙蛋白测定，建议不必同时进行CK—MB质量测定。3．4．3放弃所谓的心肌酶学测定，即不再将LDH、AST、a-HBDH用于诊断ACS患者。不考虑继续使用CK—MB、LD测定法来诊断ACS患者，如暂不能开展cTnT或cTnI测定，可保留CK和CK—MB测定以诊断ACS患者，但建议使用CK—MB质量测定法。CK-MB质量测定用于诊断ACS的敏感性和特异性接近于肌钙蛋白。3．4．4将肌红蛋白（Mb）列为常规早期心脏标志物。由于其诊断特异性不高，主要用于早期除外AMI诊断。3．4．5如果患者已有典型的可确诊心梗的心电图（ECG）变化，应立即进行针对性心梗的治疗。对这些患者进行心肌标志物的检查有助于进一步确认心梗的诊断，判断梗死部位的大小，检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。应减少抽血频度，如第一天抽血二次。3．4．6对那些发病6小时后的就诊患者，不需要检测早期心肌标志物如肌红蛋白。此时只需测定确定心肌标志物如心肌肌钙蛋白。
转自新浪微博：今生有缘
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