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学术荟萃王连生低温治疗处理急性心肌

来源：心肌梗赛时间：2017-12-25

王连生

医院

主任医师，教授，高级专家...

　　急性缺血/再灌注损伤降低了急诊经皮冠状动脉介入治疗(primarypercutaneouscoronaryintervention,PPCI)处理急性心肌梗死（Acutemyocardialinfarction，AMI）患者的疗效。实验室的研究结果表明低温干预可以减少AMI动物模型的心肌梗死面积、保护心功能、降低心力衰竭的发生率。然而，低温治疗的临床试验结论存在争议，本文综合述评近年来低温治疗对AMI患者行PPCI术研究进展。

1低温介导心脏保护的依据和机制

　　1.1预防无复流和减少心肌梗死面积　　在AMI实验动物模型中进行局部低温处理使梗死区域心肌的温度快速降至有效低温（32－34℃）可以显著减少缺血危险区域及梗死区域无复流的发生率（11±3％vs37±3％，P0.）。Hansson等进一步研究发现，在低温组中将猪AMI模型的前降支中段夹闭45分钟，在血流灌注前5分钟通过心包腔内灌注冷盐水的方法实施低温干预，而在对照组中使前降支夹闭40分钟后在正常体温下直接进行再灌注心肌处理，结果发现，低温在明显减少了无复流和微循环栓塞的发生的同时使心肌梗死面积下降了18％。通过阻断冠状动脉血流的方法构建的AMI实验动物模型，心肌梗死面积的大小部分依赖于建模时心肌组织的温度，即使在正常体温范围内的轻微温度改变也会影响实验结果。心肌梗死面积与温度呈线性相关（R2=0.87），即温度每递减1℃可以使缺血危险区域内心肌梗死面积降低将近6％，并发现在温度降至32℃时能发挥最大的心脏保护效应。　　1.2低温心脏保护作用机制　　在离体的大鼠心肌细胞中，低温干预能显著降低线粒体中活性氧自由基的生成，能改善线粒体复合体I、II、III的功能不全，同时低温通过激活再灌注诱导的补救激酶抑制线粒体膜通透性转换通道蛋白（mPTP）在心肌再灌注时的开放来减轻线粒体的钙超载，进而实现对心肌缺血再灌注损伤的抑制。在分子信号转导通路层面上研究显示，Akt信号通路的激活是低温发挥心肌保护作用的重要靶通路之一；低温活化的Akt信号通路与磷酸化热休克蛋白27协同作用下调活性氧自由基的生成、增加一氧化氮（NO）的生成和维持线粒体膜电位的稳定，进而发挥心肌保护效应。

2.低温干预急性心肌梗死的临床研究现状

　　无论是全身低温干预还是局部心肌低温处理在动物实验中都发挥出显著的心肌保护作用：减轻缺血/再灌注损伤、缩小心肌梗死面积、改善微循环栓塞。而目前有关低温干预心肌梗死的临床研究中，所采用的低温方案多为全身低温干预，相关的研究结论存在争议；局部心肌低温干预的研究报道甚少。　　2.1全身低温处理急性心梗死　　近年来，多项随机对照临床试验对全身低温疗法在AMI患者性PPCI术中的保护疗效进行了评估。Dixon等是第一个完成了有关全身性低温干预AMI患者的可行性和安全性的单中心、随机、对照临床试验。AMI患者进入心导管室后，在PPCI术前穿刺股静脉并于下腔静脉内置入热交换导管，通过冷盐水（4℃）循环的方法来实现患者全身的降温，在首次球囊扩张前使核心温度降至34.7±0.9℃，在再灌注心肌后使核心温度降至33℃并维持3小时，结果显示，无论再灌注前还是再灌注后，该全身低温干预的方案是安全可行的。COOL－MI研究是多中心、随机、对照试验，共有例STEMI患者符合标准并入组，采用上述低温策略并对低温干预的疗效进行评估，结果显示治疗性低温干预并未减少心肌梗死面积。随后，入组了例STEMI患者的ICE－IT临床试验同样采取该低温干预策略也未能发现全身低温处理可以降低心肌梗死面积并使心肌梗死患者临床获益。对上述两项临床研究进行分析发现，心肌梗死面积未能减少的原因可能与大多数患者在缺血梗死心肌再灌注开始的时候并没有达到起治疗作用的有效低温（32－34℃）。　　基于上述全身低温干预策略，RAPIDMI－ICE试验采用了更为快速的降温方案，即通过下　腔静脉降温系统联合外周静脉输注冷盐水（4℃）的方法来快速降低AMI患者体温。在小样本（20例）临床试验中发现该方案是安全可行的，虽然再灌注心肌开始的时候核心温度未能达到有效低温（32－34℃），仅达到34.7±0.3℃，但结果却是出乎意料，心肌梗死面积却较对照组显著下降了38％（P=0.）。为了进一步验证该全身联合降温方案的疗效，入组了例STEMI的大规模、随机、对照的CHILL－MI临床试验未能证实这一显著疗效，其结果显示全身性低温仅有降低心肌梗死面积的趋势，但未达到显著的统计学意义（－13％；P=0.15）。然而，对RAPIDMI－ICE和CHILL－MI试验进行事后汇总分析发现，该联合降温方案在减少心肌梗死面积和降低心衰发生率上是显著的，亚组分析发现临床获益最大的是降温速度最快的或者是大面积心肌梗死的AMI患者。近期发表的一项临床研究在全低温干预的方法上做了创新，该方法是在再灌注前通过腹膜腔内灌注冷生理盐水（4℃）来快速获得低温状态。结果表明，该试验方案是安全可行的，但是在再灌注开始时体内平均核心温度仅达到34.7℃（34.0－34.9℃），该方案延长D－to－B时间的同时并没有减少心肌梗死面积。当对上述所提到的随机、对照临床试验（RCTs）进行荟萃分析，结果发现低温治疗在心血管事件率、全因死亡率、心力衰竭发生率和心肌梗死面积上并未表现出任何的显著获益效应。但亚组分析提示，对急性前壁心肌梗死的患者来说，治疗性低温是可以降低心肌梗死面积的。针对该荟萃分析的结论，近期发表的一项多中心、随机、对照的临床研究，筛选了了急性前壁的心肌梗死患者，最终有50例患者纳入分组，同时采取更为激进的全身低温方案，使平均核心温度迅速下降至33.6℃，但结果显示全身低温治疗并不能达到有统计学意义的前壁心肌面积减少和心功能改善。　　2.2经冠脉内诱导的局部心肌低温干预　　对上述RCTs进行分析时，我们发现全身低温方案存在不足之处，首先，在低温诱导的过程可能会出现寒战，增加心肌耗氧量，甚至需要使用肌松剂和镇静剂；其次，延长再灌注时间，而短时间快速大量冷盐水可能会诱发心力衰竭，特别是前壁心肌梗死患者；再次，全身低温疗法很难在再灌注前达到有效低温（32－34℃），此外，即使核心温度达到目标温度，而梗死区域的心肌能否达到靶温度？全身性低温方案未能给出相关数据。鉴于此，研究人员对经冠脉内诱导局部心肌低温的方法进行了尝试。在猪的AMI模型中，在再灌注心肌前通过灌注球囊（OTW）仅对梗死区域心肌灌注冷盐水（4℃），再通过头端带有温度传感器的PTCA导丝监测梗死区域的温度变化，结果发现梗死区域内心肌短时间即能达到有效低温；同时该低温方法能显著减少心肌梗死面积、降低血清中心肌损伤标志物的浓度。该低温策略同样在AMI患者身上得到验证，Otterspoor等进行了单中心、小样本的临床研究，在缺血/再灌注前，将OTW球囊送闭塞处并低压（4atm）扩张球囊以阻断血流同时对梗死区域灌注20℃的生理盐水5分钟，随后抽瘪球囊，再以4℃的生理盐水灌注15分钟。通过头端带有压力/温度传感器的导丝监测梗死区域的温度变化，当灌注15秒后即可以使梗死区域的心肌达到有效低温（32－34℃），停止灌注30秒后即恢复正常温度。该试验表明，经冠脉内诱导的心肌低温干预方法能使梗死心肌快速达到目标温度，同时该试验方案对心肌梗死患者来说是安全可行的。然而，该研究只对试验方案、安全性及可行性加以报道，相关的临床结局情况并未报道。

3述评

　　在动物实验中，无论是全身性低温处理还是局部低温干预都具有减少心肌梗死面积、改善心功能和预防无复流发生的功效。然而，到目前为止还没有确凿的临床证据支持全低温疗法能使AMI患者在PPCI术中进一步获益。同时，我们也清晰地发现低温干预在AMI动物模型中的所表现出心脏保护功效是在缺血再灌注前已经建立的低温状态下获得的，而不是在再灌注心肌后，而且心肌持续缺血的时程相对较短（≦60min）。而在临床实践中，AMI患者的冠状动脉闭塞至再灌注开始时的持续缺血时程远大于动物试验中的缺血时程，此外，从心肌梗死发作开始至低温干预开始之间存在不可压缩的时间延搁，这可以部分解释临床试验结果间的差异以及与动物实验结果间的差异。未来，正在研究中的新的低温策略临床研究包括院前快速降温处理的多中心、随机、对照临床试验（STATIM试验，NCT；SHOCK－COOL试验NCT）和经冠脉内诱导局部心肌低温干预的多中心、随机、对照试验（NCT和NCT）会对低温治疗对AMI患者获益上进一步加以评估。